مروری بر سرطان مری
مروری بر سرطان مری
سرطان مری در مردان شایع‌تر است و بسیار مهاجم بوده و یکی از علل اصلی مرگ ناشی از سرطان در جهان می‌باشد. دو زیرگروه اصلی سرطان مری شامل کارسینوم سلول سنگفرشی (scc) و آدنوکارسینوم می‌باشد که توزیع آنها برحسب منطقه جغرافیایی و نژاد اقوام متفاوت است. کارسینوم سلول سنگفرشی (scc) نوع غالب در سطح جهان می‌باشد، اما در کشورهای غربی آدنوکارسینوم به نوع غالب تبدیل شده است که این اتفاق می‌تواند ناشی از افزایش چاقی و افزایش بیماری رفلاکس معده– مری (GERD) و در نتیجه مری بارت باشد. خطر تبدیل مری بارت به آدنوکارسینوم به عواملی همچون بی‌ثباتی ژنومیک، نژاد و جنسیت بیمار بستگی دارد. درمان این سرطان محتاج تیم چندظرفیتی است و درمان بهینه همچنان محل بحث و تردید می‌باشد. درمان اندوسکوپیک شامل لایه‌برداری با اشعه رادیویی، برداشتن مخاط و لایه‌های تحت مخاطی به طریق اندوسکوپی در مورد مری بارت و مراحل اولیه کارسینوم به‌عنوان روش استاندارد پذیرفته شده است. درمان چندوجهی شامل شیمی‌درمانی، اشعه‌درمانی و جراحی در بیشتر مبتلایان راهکار اصلی درمانی است. روش کمتر تهاجمی ازوفاگوستومی به‌عنوان روش استاندارد جراحی مری پذیرفته شده و براساس مقالات موجود با این روش سرانجام انکولوژیک بیمار همچون روش کلاسیک است اما عوارض و تبعات جراحی آن کمتر می‌باشد.
در سال‌های اخیر بهبود نسبتاً کمی در بقای بیماران مبتلا به سرطان مری ایجاد شده است.
مقدمه
سرطان مری همچنان یک سرطان شدیداً کشنده محسوب می‌شود بطوریکه بقای ۵ ساله در مبتلایان به این بیماری بین ۱۵ تا ۲۰ درصد می‌باشد. نسبت سرطان مری از نوع سنگفرشی (ESCC) در سطح جهان بالاتر از آدنوکارسینوم است. در کشورهای درحال توسعه ۸۰% سرطان مری از نوع (ESCC) است. وقوع جهانی (ESCC) کم‌وبیش ثابت است و در سال ۲۰۱۲ حدود ۸۷% کل سرطان‌های مری را شامل می‌شد. درحالی‌که در کشورهای غربی شامل آمریکای شمالی، اروپای غربی و استرالیا آدنوکارسینوم مری به نوع غالب سرطان مری تبدیل شده است. در این نواحی وقوع (ESCC) کاهش یافته است.
اپیدمیولوژی و عوامل خطرساز
سرطان مری از نظر شیوع در سطح جهان رتبه هشتم و از نظر رتبه ایجاد مرگ در بین سرطان‌ها رتبه ششم را دارد. بالاترین میزان وقوع سرطان مری در دو کمربند جغرافیایی اتفاق می‌افتد؛ یکی از آنها از شمال چین مرکزی و تا مرکز جمهوری‌های آسیای میانه و شمال ایران امتداد دارد و دیگری از شرق به غرب آفریقا کشیده شده است. بیش از نیمی از مرگ‌های ناشی از سرطان مری در جمهوری خلق چین اتفاق می‌افتد.
اپیدمیولوژی سرطان مری در جهان غرب به‌طور محسوسی تغییر چهره داده است، بطوریکه آدنوکارسینوم در قسمت تحتانی مری بر ESCC در قسمت فوقانی و مرکزی مری پیشی گرفته است. وقوع آدنوکارسینوم مری در چین بسیار پایین است و در محدوده ۵/ ۱ تا ۴/۵ درصد نوسان می‌کند. در آمریکا میزان وقوع آدنوکارسینوم در میان مردان سفیدپوست از ۰/۴ نفر در صدهزار در سال ۱۹۷۳ به ۲/۸ نفر در صدهزار در سال ۲۰۱۲ افزایش یافته است. افزایش مشابهی در کشورهای بریتانیا، استرالیا و اروپای غربی مشاهده می‌شود. در این کشورها نسبت سرطان سلول‌های سنگفرشی به آدنوکارسینوم مری در سال ۱۹۷۵ در مردان سفیدپوست ۴/۷ به ۱ بود که در سال‌های ۱۹۹۶ تا ۱۹۹۸ به ۰/۴۳ به ۱ کاهش یافت. در طی سال‌های مذکور سالانه حدود ۱۰-۸% افزایش در میزان آدنوکارسینوم مشاهده می‌شد که البته اخیراً این رشد کاهش یافته است. این رشد چشمگیر آدنوکارسینوم مری در آمریکا و برخی کشورهای غربی همزمان با افزایش شیوع چاقی و GERD (رفلاکس معده- مری) بود که اکنون به‌عنوان فاکتور خطرساز برای آدنوکارسینوم تلقی می‌شوند.
نقش جنسیت
سرطان مری همچنان در جنس مذکر بیشتر دیده می‌شود. در سطح جهان ESCC دو تا سه برابر در مردان بیشتر از زنان شیوع دارد. به‌طورکلی این نسبت در خصوص آدنوکارسینوم بالاتر است. به‌طور متوسط در سطح جهان نسبت مرد به زن در خصوص آدنوکارسینوم ۴/۴ می‌باشد که در مناطق تحت صحرای افریقا این نسبت حدود ۱/۷ و در آمریکای شمالی ۸/۵ برآورد شده است. در ایالات متحده آمریکا ۷۶% موارد آدنوکارسینوم بین سال‌های ۱۹۷۳ تا ۲۰۱۲ در مردهای سفیدپوست مشاهده شده است. در ایران به نظر می‌رسد که استثنایی وجود دارد و آن این است که نسبت آدنوکارسینوم مری در مردان و زنان برابر است.
نقش نژاد
در آمریکا وقوع آدنوکارسینوم مری (EAC) در میان سفیدپوستان در مقایسه با نژاد آفریقایی، آسیایی، اقیانوس آرام و بومیان آمریکایی بین ۴ تا ۵ برابر بیشتر است. میزان وقوع سرطان مری بین سال‌های ۱۹۹۲ تا ۱۹۹۸ تنها در جمعیت سفیدپوست آمریکا افزایش یافته است. در یک مطالعه اپیدمیولوژیک که در بین مهاجرین چینی به آمریکا انجام شد مشخص گردید که ۸۱% موارد سرطان مری کشف‌شده در این افراد از نوع (ESCC) بوده و تنها ۱۸% آدنوکارسینوم می‌باشد. گرچه میزان (ESCC) در میان چینی‌های مهاجر در مقایسه با سفیدپوستان آمریکایی بیشتر بود اما نسبت آدنوکارسینوم در میان آنها در مقایسه با چینی‌های مقیم چین نیز بیشتر بود و این امر نشان‌دهنده نقش عوامل محیطی و رژیم غذایی و سبک زندگی در ایجاد آدنوکارسینوم می‌باشد.
نقش چاقی
رشد سریع وقوع (EAC) در جوامع غربی به‌موازات رشد میزان چاقی در این کشورها شکل گرفته است. انواع مختلف مطالعات مشاهده‌ای، مرورهای سیستمیک و متاآنالیزها ارتباط بین چاقی و EAC را تأئید کرده‌اند. ارتباط بین BMI و EAC به میزان BMI بستگی دارد و به عبارت دیگر وابسته به دوز می‌باشد. خطر بروز EAC در کسانی که BMI آنها ۳۰ و بالاتر است در مقایسه با کسانی که میزان BMI کمتر از ۲۲ می‌باشد به میزان ۱۶ برابر بیشتر است. مطالعات دیگری نیز نشان داده‌اند که افزایش دور کمر مستقل از مقدار BMI با خطر ابتلا به آدنوکارسینوم مری ارتباط مستقیم و وابسته به دوز دارد؛ یعنی هرچه دور کمر بزرگ‌تر باشد خطر ابتلا بیشتر است. ازآنجاکه معمولاً دور کمر در مردان بزرگ‌تر از زنان است شاید این امر توضیحی برای افزایش شیوع EAC در مردان باشد.
گرچه مکانیسم دقیق این تأثیر مشخص نیست اما گفته می‌شود که افزایش دور کمر باعث افزایش فشار داخل شکمی و در نتیجه افزایش رفلاکس و مری بارت شده، نهایتاً به آدنوکارسینوم منتهی می‌گردد. ضمناً چاقی باعث عدم تعادل هورمونی می‌شود که این موضوع هم ممکن است اثر کارسینوژنیک داشته باشد.
نقش هلیکوباکتر پیلوری
به‌نظر می‌رسد که H.pylori یک نقش محافظتی در جلوگیری از ابتلا به آدنوکارسینوم مری داشته باشد. مطالعات اپیدمیولوژیک حاکی از ارتباط معکوس بین عفونت H.pylori با آدنوکارسینوم مری می‌باشند.
در این رابطه دو مکانیسم قابل‌تصور است؛ نخست اینکه عفونت H.pylori منجر به آتروفی معده شده و تولید اسید را کاهش می‌دهد. مکانیسم دوم این است که H.pylori با تولید آمونیاک اسید را خنثی می‌سازد. کاهش اسید، سبب می‌شود که بخش تحتانی مری کمتر در معرض اسید قرار بگیرد و در نتیجه ایجاد ازوفاژیت و مری بارت کمتر شود.
کاهش میزان H.pylori در جوامع غربی شاید نقشی در افزایش میزان آدنوکارسینوم مری در آنها داشته است.
مصرف دخانیات و الکل
مصرف دخانیات شدیداً متناسب با وقوع ESCC می‌باشد و شاید کاهش مختصر ESCC در سطح جهان ناشی از کاهش مصرف دخانیات در سال‌های اخیر باشد. مصرف الکل هم موجب افزایش ESCC می‌شود. ارتباط دخانیات و الکل با آدنوکارسینوم خیلی مشخص نیست.
نقش ویروسی پاپیلومای انسانی (HPV)
نقش HPV در ایجاد سرطان مری سال‌ها مورد تردید بود. گرچه مطالعات فراوانی انجام شده است اما نقش HPV در ایجاد ESCC همچنان محل مناقشه است و مطالعات متعددی سعی در پاسخ به این سؤال دارند. براساس یک مطالعه متاآنالیز اخیر تلازم HPV با ESCC در سطح جهان بین ۱۱/۷ تا ۳۸/۹ درصد می‌باشد.
ارتباط بین HPV و سرطان‌های اوروفارنژیال کاملاً شناخته شده است و ازآنجایی‌که بین سلول‌های پوششی دهان و قسمت فوقانی مری مشابهت بافتی وجود دارد شاید با همان مکانیسم، HPV بتواند در مری هم ایجاد سرطان نماید.
در بین سرطان‌های مرتبط با HPV ویروس HPV۱۶ و HPV۱۸ بیشترین موارد جداشده بوده‌اند. مطالعات به عمل آمده ارتباط قابل‌توجه بین HPV۱۶ و ESCC را نشان داده‌اند اما در مورد HPV۱۸ چنین ارتباطی مدلل نشده است. شیوع HPV در مناطقی که شیوع ESCC بالاست، بیشتر است درحالی‌که میزان عفونت HPV- ESCC در امریکا کم است (بین ۵ تا ۱۵ درصد). گرچه مطالعات موجود ارتباط بین عفونت HPV و ایجاد ESCC را پیشنهاد می‌کنند اما شواهد قوی برای نقش اتیولوژیک HPV کافی نیست.
نقش رفلاکس معدی- مری (GERD)
GERD یک فاکتور خطرساز شناخته‌شده برای مری بارت و آدنوکارسینوم مری می‌باشد. یک مطالعه متاآنالیز نشان می‌دهد که وجود علائم GERD یک بار در هفته شانس ابتلا به EAC را پنج برابر افزایش می‌دهد و درصورتی‌که بروز این علائم به‌طور روزانه باشد این احتمال تا ۷ برابر افزایش می‌یابد. از آن طرف یک مطالعه در دانمارک نشان داد که تنها ۲۱% از بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مری سابقه علائم رفلاکس داشته‌اند. طی یک بررسی در سوئد مشخص شد اگر بیمار با معاینه آندوسکوپی مشخص شود که ازوفاژیت دارد احتمال EACتا ۹ برابر افزایش می‌یابد.
مری بارت (BE)
بیمارانی که مری بارت دارند ۳۰ تا ۶۰ برابر احتمال ابتلایشان به EAC بیشتر است. میزان ریسک مطلق ابتلا به EAC در این افراد سالانه ۱۲صدم درصد است که قبلاً نیم درصد برآورد می‌شد. وقوع مری بارت در مردان دو تا سه برابر زنان است و جنسیت مذکر یک فاکتور ریسک مستقل در تبدیل شدن به بدخیمی محسوب می‌شود. تخمین محافظه‌کارانه ریسک بدخیم شدن مری بارت در طی ده سال درصورتی‌که دیسپلازی نباشد ۶-۳% و در صورت وجود دیسپلاژی درجه پایین ۱۳-۷% می‌باشد؛ اما اگر دیسپلاژی درجه بالا مشاهده شود می‌توان در ۴۰% موارد آن را معادل آدنوکارسینوم میکروسکوپی فرض کرد، به‌ویژه اگر سگمنت بارت ندولار باشد.
طبقه‌بندی بارت از لحاظ خطر ابتلا به EAC در حال حاضر متکی به داده‌های هیستولوژیک و درجه دیسپلازی می‌باشد؛ اما در مواردی که دیسپلازی وجود ندارد یا اینکه مبهم است هیستولوژی به‌تنهایی نمی‌تواند میزان خطر سرطانی شدن را ارزیابی کند. در سال‌های اخیر اشتیاق زیادی برای افتراق مری بارت دیسپلاستیک که به EAC تبدیل می‌شوند از آنهایی که چنین سرانجامی نخواهند داشت براساس ناهنجاری‌های ژنیک ایجاد شده است. میزان بی‌ثباتی ژنتیکی که در بیوپسی مری بارت وجود دارد می‌تواند خطر پیشرفت به سمت EAC را مشخص کند درصورتی‌که اگر صرفاً به یافته‌های هیستولوژیک اتکا شود این ضایعات کم‌خطر جلوه می‌کنند.
استفاده از NSAID
داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAID) می‌توانند از طریق مهار سیکلواکسیژناز ۲ و نیز مهار مستقل سیکلواکسیژناز اثرات ضدتوموری داشته باشند. مطالعات کنترل‌شده و هم‌گروه متعددی نشان داده‌اند که میزان خطر ابتلا به EAC در بیمارانی که به‌طور روتین آسپیرین یا NSAID مصرف می‌کنند در مقایسه با گروه کنترل به‌طور قابل‌توجهی پایین‌تر می‌باشد. داروهای NSAID می‌توانند عوارض خطرناکی داشته باشند لذا در حال حاضر استفاده از NSAID صرفاً به‌عنوان پیشگیری از مری بارت توصیه نمی‌شنود.
علائم و تشخیص
مری بارت اغلب در جریان اندوسکوپی روتین جهت GERD یا سایر مسائل مربوط به معده و مری شناسایی می‌شود. توصیه می‌شود که چهار قطعه بیوپسی درشت با فاصله یک سانتیمتر از یکدیگر تهیه گردد. در موارد مشاهده مری بارت ندولار توصیه می‌شود که برش مخاطی اندوسکوپیک (EMR) هم به‌عنوان اقدام تشخیصی و احتمالاً به‌عنوان اقدام درمانی بعمل آید. بیماران مبتلا به سرطان مری که با دیسفاژی مراجعه می‌کنند محتاج اندوسکوپی و بیوپسی فوری هستند. درصورتی‌که تومور در منطقه کاردیا باشد بجای دیسفاژی معمولاً خونریزی مشاهده می‌شود. پس از آنکه تشخیص محرز گردید جهت مرحله‌بندی تومور باید از سی‌تی‌اسکن و (PET) Positron- Emmission Tomography استفاده کرد. این دو روش در مرحله‌بندی بالینی سرطان مری مکمل یکدیگر هستند. تمایل به استفاده روتین از اولتراسوند اندوسکوپیک (EUS) جهت مرحله‌بندی بیمار به‌تدریج در حال کاهش است. مطالعات مختلف نشان می‌دهند که این روش در مرحله اولیه سرطان مری فایده کمی دارد. بیمارانی که با دیسفاژی مراجعه می‌کنند عموماً در مرحله T۲ یا T۳ هستند و توصیه می‌شود صرف‌نظر از درگیری غدد لنفاوی مجاور مری این بیماران درمان نئواجوانت دریافت کنند.
استفاده از EUS در ارزیابی متاستاز به بافت نرم اطراف مری حساسیت بیشتری دارد. استفاده از MRI بندرت جهت ارزیابی درگیری کبدی، ستون فقرات و سایر ضایعات لازم می‌شود.
درمان
در دهه اخیر پیشرفت‌های قابل‌ملاحظه‌ای در درمان مری بارت مشاهده شده است. (RFA) Radio Frequency Ablation به‌عنوان اصلی‌ترین شکل درمانی لایه‌برداری در درمان بارت ظهور کرد و نتایج عالی به بار آورد. بیمارانی که بارت ندولار دارند با روش EMR مورد درمان قرار می‌گیرند. اگر حاشیه قسمت برداشته‌شده ازنظر بارت منفی بود و ضایعه عمقی وجود نداشت باقیمانده ضایعه تحت درمان با RFA قرار می‌گیرد. برش تحت مخاطی اندوسکوپیک ESD روش عالی دیگر برای تشخیص و درمان مری بارت و کارسینوم مخاطی محسوب می‌شود.
بیمارانی که سرطان سطحی مری دارند و کاندیدای درمان اندوسکوپیک نیستند بهتر است تحت عمل جراحی مری قرار بگیرند. ازوفاگوستومی کم‌تهاجمی (MIE) روش استاندارد این عمل می‌باشد و در یک مطالعه وسیع که در دانشگاه Pittsburg انجام شد مورتالیتی این عمل فقط ۱/۴ درصد بود و نتایج عمل عالی تلقی می‌شد. این روش از نظر انکولوژیک نتایج عمل باز را دارد با این تفاوت که مرگ‌ومیر ناشی از عمل در آن کمتر است. روش عمل کم‌تهاجمی به کمک ربات (RAMIE) با روش غیررباتیک در حال رقابت است تا جایگاه استاندارد را برای خود کسب کند. روش رباتیک این مزیت را دارد که غدد لنفاوی را بهتر جراحی می‌کند و امکانات آموزشی بهتری را فراهم می‌سازد.
درمان چندوجهی برای سرطان پیشرفته مری راه اصلی درمان محسوب می‌شود. محل ضایعه و نوع هیستولوژیک آن در نوع درمان مؤثراست. درصورتی‌که سرطان در ناحیه گردنی و از نوع سنگفرشی باشد معمولاً با شیمی‌درمانی و رادیوتراپی درمان انجام می‌شود. در تومورهای ناحیه میانی یا پایین مری و ابتدای معده ابتدا درمان شیمیایی و اشعه انجام شده و سپس جراحی می‌شود. درمان بهینه اولیه برای سرطان مری محل مناقشه است. در یک کارآزمایی موسوم به (Medical Research Council Gastric Infusional Chemotherapy) MRC MAGIC شیمی‌درمانی قبل از جراحی و سپس جراحی مری نتایج بهتری داشت. بقای دوساله و پنج‌ساله در این کارآزمایی به ترتیب ۵۰% و ۳۶% بود. گرچه تنها ۲۵% بیماران به‌طور همزمان سرطان مری و مری- معدی داشتند اما آنالیز چندمتغیره نشان داد که فایده این درمان بستگی به محل تومور ندارد. اخیراً کارآزمایی دیگر به نام CROSS در کشور هلند نشان داده است که اگر شیمی‌درمانی و اشعه‌درمانی به‌طور توأمان قبل از جراحی استفاده شوند نتایج بهتری به بار می‌آید. در این کارآزمایی تصادفی توأم با کنترل، ۳۶۸ بیمار که باید جراحی می‌شدند شرکت داشتند. اکثر آنها آدنوکارسینوم و ۲۵% آنها کارسینوم سلول سنگفرشی داشتند. در مرحله درمان اولیه به مدت پنج هفته داروی Carboplatin و Taxol همزمان با تابش اشعه مصرف شد. در مجموع ۲۹% از بیماران پاسخ کامل دادند.
در پایش بقای مجموع بیماران پس از جراحی در آنها که فقط جراحی شده بودند میانه بقا ۲۴ ماه و در گروهی که شیمی‌درمانی نئواجوانت به همراه اشعه قبل از جراحی دریافت کرده بوند میانگین بقا ۴۸/۶ ماه بود.
در مبتلایان به ESCC میانه بقا در گروه نئواجوانت و رادیوتراپی و جراحی ۸۱/۶ ماه و در گروه فقط جراحی ۲۱/۱ ماه بود. در آدنوکارسینوم در گروه نئواجوانت و رادیوتراپی به همراه جراحی ۴۳/۲ ماه و در جراحی تنها ۲۷/۱ ماه بود.
این روش برای scc منافع قابل‌توجه و بر آدنوکارسینوم منفعت جزئی داشته است، لذا تمایل به استفاده از شیمی‌درمانی و رادیوتراپی به‌طور توأمان بیشتر از شیمی‌درمانی تنها وجود دارد.
جمع‌بندی
سرطان مری همچنان یک بیماری کشنده است و در سه دهه اخیر پیشرفت اندکی در بهبود میزان بقای بیماران حادث شده است. در سطح جهانی میزان سرطان سلول‌های سنگفرشی به آدنوکارسینوم تفوق دارد و عامل بیشترین موارد مرگ ناشی از سرطان مری می‌باشد. در جهان غرب وقوع آدنوکارسینوم به سرطان سلول‌های سنگفرشی مری پیشی گرفته است و اکثر موارد آن‌هم در مردان سفیدپوست رخ می‌دهد. پیشرفت در فهم نقش بی‌ثباتی ژنومیک در مری بارت، شناسایی بیمارانی که ممکن است در آینده مبتلا به سری مری شوند را آسان‌تر خواهد ساخت و این افراد را می‌توان با مداخلات درمانی زودهنگام نجات داد. درمان چندوجهی شامل ترکیب شیمی‌درمانی و اشعه‌درمانی در وهله اول به‌عنوان درمان اولیه پذیرفته شده است. همچنین جراحی کم‌تهاجمی و نیز جراحی رباتیک به‌عنوان استاندارد عمل جراحی مری شناخته شده‌اند.